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中英科学家从三维结构角度解析HAV晶体结构

文章作者:来源:www.50x15.com时间:2020-01-28



中英科学家从三维结构角度解析HAV晶体结构

甲型肝炎病毒(hav)在全球每年仍有140万例感染病例,引起了全世界相关研究者的关注。经过多年的密切合作,中国科学院生物物理研究所、牛津大学、中国食品药品检验研究所和北京科兴控股生物有限公司的科研人员在甲型肝炎病毒的三维结构方面取得了重大突破。本研究不仅揭示了甲型肝炎病毒的“独特结构特征”、“强稳定性”和“剥壳的特殊机制”,而且从三维结构的角度阐述了甲型肝炎病毒的进化关系。相关研究论文于2014年10月19日在线发表在《nature》杂志上。

hav病毒属于小rna病毒家族的肝炎病毒属。虽然甲型肝炎病毒是一种较老的病毒,由它的灭活病毒制备的疫苗已经上市多年,但仍有许多科学问题没有得到明确的研究。中国科学院生物物理研究所饶何姿院士与牛津大学大卫斯图亚特教授、中国食品药品检验所王军志教授、胡中雨教授以及北京科兴控股生物有限公司尹卫东、高强等专家共同分析了hav在全粒子高分辨率“成熟病毒”和“中空病毒”两种状态下的晶体结构。据说,在几乎相同的外表面结构下,两种甲型肝炎病毒颗粒具有非常不同的内表面。甲型肝炎病毒是否含有由23个氨基酸组成的衣壳蛋白vp4,多年来一直是科研中的一个争议点。本研究首次证明hav成熟病毒含有衣壳蛋白vp4,而中空病毒颗粒含有未切割的衣壳蛋白vp0前体。

病毒侵入宿主细胞的第一步是与其功能受体结合,而甲型肝炎病毒及其功能受体tim1的结合模式和剥离机制不同于其他小rna病毒成员。在小rna病毒家族中,大多数病毒,尤其是肠道病毒,都与病毒第五轴周围“山谷”中的功能受体结合。疏水口袋藏在“山谷”下面。脂质分子(也称为“口袋因子”)结合在疏水口袋中。释放口袋因子可以启动病毒剥离过程。然而,结构分析表明,由于vp1 bc环和vp2 ef环较短,hav病毒颗粒不具有肠道病毒典型的“峡谷”结构特征,这也意味着hav病毒的受体结合模式不同。同时,甲型肝炎病毒衣壳蛋白不具有典型的疏水口袋,天然不含口袋因子,这表明甲型肝炎病毒采用不同的脱壳机制。Hav病毒具有极强的稳定性、耐酸性、耐碱性和耐高温性,能在大多数有机溶液中存活,并能在自然环境中存活数月。热稳定性试验结果表明,甲型肝炎病毒在ph 1-10时能保持良好的稳定性。在弱酸性环境中,甲型肝炎病毒能耐受的裂解温度可达81摄氏度。

与迄今为止已经分析过的小rna病毒家族成员的三维结构相比,甲型肝炎病毒结构的最大区别在于其衣壳蛋白vp2的N端向病毒的二级轴偏移了180度,这增强了病毒五聚体和五聚体之间的相互作用力,部分解释了甲型肝炎病毒的极强稳定性。这种独特的甲型肝炎病毒构象首次在小rna病毒家族中发现。然而,这种构象在昆虫病毒成员中很常见。与昆虫病毒相似,甲型肝炎病毒也能进行细胞间传播。这一系列相似的特征,不难想到甲型肝炎病毒和昆虫病毒之间的关系。基于整个病毒衣壳蛋白三维结构的进化关系分析表明,随着hav病毒的进化,它逐渐偏离昆虫病毒的方向,并衍生出小rna病毒的结构特征。在甲型肝炎病毒的基础上,它逐渐进化出越来越高级的小rna病毒成员。

本研究对进一步分析甲型肝炎灭活疫苗的免疫原性和保护机制具有重要意义,为抗肝炎病毒药物的研发提供了理论指导和新方向。同时,中国科学院的试点项目